Nature及子刊肠脑轴突破：靶向菌群代谢物改善焦虑/自闭症 | 热心肠日报

今天是第2085期日报。

Nature：一种肠道菌群代谢物可影响大脑活动、促焦虑

Nature[IF:49.962]

① 鉴定出肠道菌群中将膳食酪氨酸转化为4-乙基苯酚（4EP）的生物合成基因，并构建产生4EP的工程肠菌；② 用产4EP菌定植小鼠（4EP+），其宿主衍生物4EPS能进入大脑，使大脑活动和功能连接发生区域特异性改变；③ 4EPS影响了小鼠大脑中的少突胶质细胞的功能，阻碍其成熟，并减少其与神经元的互作；④ 4EP+小鼠表现出神经元轴突的髓鞘化减少，焦虑样行为增加，而促进少突胶质细胞分化成熟的药物可防止4EPS对小鼠行为的影响。

A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice
02-14, doi: 10.1038/s41586-022-04396-8

【主编评语】肠道菌群相关代谢产物，可影响大脑功能和行为。加州理工学院Sarkis K Mazmanian团队的前期研究表明，在有神经发育障碍的小鼠中，一种肠道菌群相关代谢产物4-乙基苯酚硫酸盐（4EPS）水平升高。Nature最新发表了该团队的后续研究，表明这种肠道衍生代谢产物能进入大脑，通过影响大脑中的少突胶质细胞功能和神经元髓鞘模式，促进小鼠的焦虑样行为。这些发现为靶向肠道菌群及其代谢产物以改善焦虑等神经疾病，带来了新启示。（@mildbreeze）

Nature子刊：靶向肠-脑轴的“坏”菌群代谢物，有望改善自闭症

Nature Medicine[IF:53.44]

① 小鼠研究表明，口服AB-2004（芳香族和酚类小分子的吸附剂）能有效降低血液中的肠道菌群相关代谢产物4EPS，预防其引起的焦虑样行为；② 纳入30名有消化道症状的自闭症青少年，进行8周剂量逐渐增加的AB-2004口服干预，证实其安全性和耐受性良好；③ AB-2004显著降低了受试者尿液和血液中的4EPS等肠道菌群相关代谢物；④ 此外，受试者的核心ASD行为得到改善，并减少了胃肠道以及焦虑和易怒症状，同时也减少了与焦虑相关的大脑连接。

Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial
02-14, doi: 10.1038/s41591-022-01683-9

【主编评语】自闭症谱系障碍（ASD）患者容易伴有焦虑、易怒以及胃肠道症状。前期研究表明，特定的菌群代谢物及其衍生物或能影响ASD相关症状，提示靶向菌群代谢物有望用于ASD治疗。Nature Medicine最新发表了来自Axial Therapeutics公司和美国加州理工学院Sarkis K Mazmanian团队的合作研究，在小鼠研究的基础上，开展了一项非盲临床试验，探索了能吸附菌群酚类代谢物的药物AB-2004对ASD青少年患者的安全性和有效性，结果表明口服AB-2004能有效降低4-乙基苯酚硫酸盐（4EPS）等ASD相关的菌群代谢衍生物水平，并改善了患者的ASD相关症状，为开展更大规模的临床试验奠定基础。（@mildbreeze）

粪便宿主转录组可预测IBD患者的组织学缓解

Gut[IF:23.059]

① 收集20名IBD患者及19名对照的结肠活检样本及粪便洗液；② 粪便宿主转录组中携带的信息与活检样本转录组及粪便蛋白组有所差异；③ 相比于活检样本转录组，粪便宿主转录组可更好地区分患者的组织学炎症或缓解状态，且有更多与组织学炎症相关的基因（AUC＞0.9：150个 vs. 10个）；④ 上述结果在验证队列（10名IBD患者、12名对照）中得到进一步确认；⑤ 组织学炎症患者的粪便样本中富集了炎症性单核细胞、调节性T细胞、NK细胞及天然淋巴细胞。

Host transcriptome signatures in human faecal-washes predict histological remission in patients with IBD
01-19, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325516

【主编评语】来自Gut上发表的一项前瞻性队列研究结果，对20名IBD患者及19名对照的结肠活检样本与粪便洗液进行分析后发现，相比于活检样本转录组，粪便宿主转录组可更好地预测患者的组织学炎症或缓解状态。（@aluba）

Nature子刊：ILC3产生的HB-EGF抑制TNF介导的肠道炎症

Nature Immunology[IF:25.606]

① ILC3可通过非IL-22依赖性方式，在TNF诱导的肠道上皮细胞死亡中起保护性作用；② ILC3是肝素结合表皮生长因子样生长因子（HB-EGF）的主要来源，IL-1-前列腺素E2轴通过结合EP2受体，激活ILC3以产生HB-EGF；③ 缺失ILC3产生的HB-EGF，可增加小鼠对TNF介导的肠道上皮细胞死亡、DSS诱导的急性肠道炎症、IL-10缺失诱导的慢性肠道炎症的易感性增加；④ 在IBD患者的炎症肠道部位，可产生HB-EGF的ILC3显著减少。

Group 3 innate lymphoid cells produce the growth factor HB-EGF to protect the intestine from TNF-mediated inflammation
01-31, doi: 10.1038/s41590-021-01110-0

【主编评语】TNF驱动肠道慢性炎症及细胞死亡，但肠道中的相关保护通路尚未明确。Nature Immunology上发表的一项最新研究结果，发现3型天然淋巴细胞（ILC3）可通过产生HB-EGF，在TNF介导的肠道炎症中起保护性作用。而在IBD患者的炎症肠道中，可观察到产生HB-EGF的ILC3显著减少。（@aluba）

浙大Science子刊：Gasdermin D在肠道稳态中的非焦亡依赖新功能

Science Immunology[IF:17.727]

① 研究发现生理条件下，Gasdermin D（GSDMD）在小鼠肠道上皮细胞显著表达以及活化切割，且依赖于NLRP6炎症小体；② 肠上皮细胞特异性敲除Gsdmd导致黏液分泌受阻、黏液层消失，肠道感染易感性增加；③ 通过构建离体结肠器官培养模型及检测体系，揭示共生菌可激活GSDMD介导的杯状细胞黏蛋白颗粒胞吐作用；④ 机制上，激活的GSDMD通过钙离子依赖性蛋白scinderin介导细胞骨架重组，以非焦亡依赖方式调节黏液稳态。

Epithelial Gasdermin D shapes the host-microbial interface by driving mucus layer formation
02-04, doi: 10.1126/sciimmunol.abk2092

【主编评语】浙江大学王迪教授及团队在Science Immunology以封面形式发表文章，揭示Gasdermin-D（GSDMD）非病理、非免疫细胞中的非焦亡依赖功能，并着重阐述GSDMD的黏液调控机理。而稍早见刊于Cell的文章中指出GSDMD在发炎肠黏膜中表达升高，呈现非焦亡依赖上皮修复功能。与本文相映成趣。（@solo）

Guselkumab可有效诱导克罗恩病的缓解

Gastroenterology[IF:22.682]

① 309名中重度活动性克罗恩病患者随机等分为5组，分别接受200mg、600mg、1200mg的guselkumab、ustekinumab或安慰剂治疗；② 第12周，相比于基线时，200mg、600mg及1200mg guselkumab组患者的克罗恩病活动指数（CDAI）均显著降低，且降低值均显著高于安慰剂组；③ 第12周，200mg、600mg及1200mg guselkumab组患者的临床缓解率、临床应答率、患者报告的缓解率、临床生物标志物应答率、内镜下应答率均显著高于安慰剂组。

Guselkumab for the treatment of Crohn's disease: Induction results from the Phase 2 GALAXI-1 study
02-05, doi: 10.1053/j.gastro.2022.01.047

【主编评语】Guselkumab是一种选择性的IL-23 p19拮抗剂，已获批用于斑块状银屑病及银屑病性关节炎的治疗。Gastroenterology上发表的一项2期临床试验结果，在309名中重度活动性克罗恩病患者中发现，各剂量组的guselkumab均可有效诱导克罗恩病的临床缓解及内镜下缓解。（@aluba）

阿达木单抗用于克罗恩病的不同诱导及维持治疗策略

Gastroenterology[IF:22.682]

① 514名克罗恩病患者随机分为2组，308名接受高诱导方案（每周160mg阿达木单抗，持续4周），206名接受标准诱导方案（每周160mg阿达木单抗，持续3周），随后每周40mg阿达木单抗；② 第4周，两组患者的临床缓解率均无显著差异，第12周，两组患者的内镜应答率无显著差异；③ 第12周后，194名患者随机等分为2组，分别接受不同方案的优化维持治疗（根据CDAI及CRP优化 vs. 根据血清药物浓度±临床指标优化）；④ 第56周，两种方案的疗效无显著差异。

Higher vs Standard Adalimumab Induction Dosing Regimens and 2 Maintenance Strategies: Randomized SERENE CD Trial Results
02-02, doi: 10.1053/j.gastro.2022.01.044

【主编评语】Gastroenterology上发表的一项3期临床试验结果，发现高诱导方案（4周高剂量诱导）及标准诱导方案（3周高剂量诱导）在阿达木单抗诱导克罗恩病的临床缓解及内镜应答的疗效上无显著差异，而根据克罗恩病活动指数（CDAI）+C-反应蛋白（CRP）或根据血清阿达木单抗浓度±临床指标优化的2种维持治疗策略在疗效上也无显著差异。（@aluba）

Lancet子刊：在接受ustekinumab治疗的克罗恩病患者中，达标治疗相比于标准治疗并无更多获益

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:18.486]

① 纳入440名接受16周的ustekinumab治疗后应答的中重度活动性克罗恩病患者，219名接受达标治疗，221名接受标准治疗；② 所有患者每8周或每12周注射一次ustekinumab，达标治疗组患者如未达到预定目标则可调整为每4周注射一次ustekinumab；③ 48周后，两组患者的内镜下应答、内镜下缓解、黏膜愈合、临床缓解率均无显著差异，达标治疗组的临床应答率较低（68% vs. 78%）；④ 两组患者的其它内镜下、临床及生物标志物指标也无显著差异。

Treat to target versus standard of care for patients with Crohn's disease treated with ustekinumab (STARDUST): an open-label, multicentre, randomised phase 3b trial
02-01, doi: 10.1016/S2468-1253(21)00474-X

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项3期临床试验结果，在440名对ustekinumab诱导治疗应答的中重度活动性克罗恩病患者中发现，相比于标准治疗（仅根据疾病恶化来进行临床决策），达标治疗（根据前期内镜应答、临床症状及生物标志物来进行临床决策）并无更好的治疗效果。（@aluba）

Lancet：4岁前的口服免疫治疗可促进花生过敏儿童的脱敏

Lancet[IF:79.321]

① 146名花生过敏儿童随机分为2组，96名接受花生口服免疫治疗，50名接受安慰剂治疗，持续干预134周，干预结束后持续26周避免摄入花生；② 第160周，口服免疫治疗组中有21%的儿童达到了缓解标准，对花生的中位累计耐受剂量为755mg，显著高于安慰剂组的2%及0mg；③ 口服免疫治疗显著降低了花生特异性IgE水平、Ara h2特异性IgE水平、皮肤点刺试验反应及嗜碱性粒细胞的活化；④ 更小的年龄及更低的基线花生特异性IgE水平可预测缓解。

Efficacy and safety of oral immunotherapy in children aged 1–3 years with peanut allergy (the Immune Tolerance Network IMPACT trial): a randomised placebo-controlled study
01-22, doi: 10.1016/S0140-6736(21)02390-4

【主编评语】Lancet上发表的一项随机安慰剂对照试验结果，对146名花生过敏儿童进行134周的干预+26周的避免花生摄入后发现，相比于安慰剂，在4岁之前接受口服免疫治疗可显著增加花生过敏的缓解率，并提高对花生的耐受剂量。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，aluba，乃禾

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容